Die Nanyang Technological University in Singapur sowie die Florida State University gehören zu den international führenden Forschungseinrichtungen auf dem Gebiet der Molekularbiologie. Wissenschaftsteams beider Institutionen haben in unabhängigen Untersuchungen grundlegende Mechanismen der menschlichen DNA-Reparatur aufgedeckt. Die in den Fachjournalen Nature Cell Biology und Nucleic Acids Research veröffentlichten Ergebnisse zeigen, wie aggressive Tumorzellen medikamentöse Behandlungen umgehen und wie zelluläre Schlüsselenzyme beschädigte Erbinformationen korrigieren. Diese Erkenntnisse könnten den Weg für zielgerichtete Krebstherapien ebnen.
- Das Protein TEX264 hilft aggressiven Krebszellen dabei, Wirkstoffblockaden abzubauen und Resistenzen gegen PARP-Inhibitoren zu entwickeln.
- Eine experimentelle Hemmung von TEX264 steigerte die DNA-Schäden in Tumorzellen um 40 bis 110 Prozent.
- Forschende der Florida State University widerlegten jahrzehntealte Annahmen über die Bindungsweise der DNA-Polymerase Beta.
Das Protein TEX264 schützt Tumore vor Wirkstoffen
In vielen Tumoren, etwa bei Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- oder Prostatakrebs, ist die natürliche DNA-Reparatur gestört. Hier setzen sogenannte PARP-Inhibitoren an: Sie blockieren das Reparaturenzym PARP1 auf der beschädigten DNA, was zu einer Überlastung der zellulären Prozesse und letztlich zum Tod der Krebszelle führt. Bei etwa 40 bis 70 Prozent der Patientinnen mit Eierstock- oder Brustkrebs entwickeln die Tumore jedoch eine Resistenz gegen diese Medikamente.
Ein internationales Forschungsteam um Professor Kristijan Ramadan von der Lee Kong Chian School of Medicine an der NTU Singapur entdeckte nun den dahinterliegenden Schutzmechanismus. Tumorzellen nutzen das Protein TEX264, um das feststeckende PARP1-Enzym über einen zellulären Abbauprozess – die sogenannte Nukleophagie – gezielt zu entfernen. Dadurch wird die Blockade des Erbguts aufgehoben und die Krebszelle überlebt die Behandlung.
Wurde die Funktion von TEX264 in Experimenten blockiert, stiegen die DNA-Schäden in den Krebszellen unter PARP-Inhibitor-Behandlung um 40 bis 110 Prozent an, was die Resistenz der Zellen aufhob.
Klinische Daten bestätigen die Bedeutung als Biomarker
Die Relevanz dieser Entdeckung spiegelt sich auch in klinischen Daten wider. Eine Analyse von 700 Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs aus der schwedischen SCAN-B-Studie zeigte, dass Erkrankte mit niedrigen TEX264-Werten eine um 28 Prozent höhere Zehn-Jahres-Überlebenschance hatten als Patientinnen mit hohen Werten. Nach Einschätzung von Mitautorin Sara Tribble von der Universität Oxford könnte TEX264 künftig als Biomarker dienen, um Überlebenschancen präziser vorherzusagen und Behandlungen individueller anzupassen.
Für die medizinische Praxis bedeutet dies, dass eine gezielte Hemmung des durch TEX264 gesteuerten Abbaus eine vielversprechende Strategie darstellt, um bestehende Medikamentenresistenzen bei besonders aggressiven Krebsarten zu durchbrechen.
Neues Modell zur Arbeitsweise der Polymerase Beta
Parallel dazu untersuchte ein Forschungsteam um Professor Zucai Suo an der Florida State University die Grundlagen der genetischen Instandhaltung. Bislang ging die Wissenschaft davon aus, dass das Enzym Polymerase Beta (Polβ) sich wiederholt an die DNA bindet, sich löst und erneut andockt, um Lücken im Erbgut aufzufüllen.
Mithilfe von Röntgenstrukturanalysen wiesen die US-Forschenden um Erstautor Daniel Betancourt nach, dass Polβ während des gesamten Reparaturvorgangs über eine kovalente chemische Bindung fest mit dem DNA-Strang verknüpft bleibt. Diese dauerhafte Verbindung erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Reparatur ohne Unterbrechung abgeschlossen wird.
Das neu entwickelte kinetische Modell legt den Grundstein für künftige Untersuchungen von mindestens fünf weiteren menschlichen DNA-Polymerasen.
Bedeutung für die Erforschung molekularer Ursachen
Jährlich erhalten weltweit etwa 20 Millionen Menschen eine Krebsdiagnose, und etwa einer von fünf Menschen erkrankt im Laufe des Lebens an Krebs. Tumore entstehen durch Veränderungen im zellulären Bauplan. Zwar verfügen gesunde Zellen über Reparatursysteme, doch auch Krebszellen nutzen diese Mechanismen, um trotz fortlaufender Erbgutschäden zu überleben.
Das vertiefte Verständnis darüber, wie Enzyme wie Polβ arbeiten und wie Proteine wie TEX264 Schutzschilde aufbauen, erweitert die Grundlagen der Onkologie. Dies impliziert für die künftige Medikamentenentwicklung, dass Wirkstoffe noch gezielter an den spezifischen Bindungszuständen der Reparaturenzyme ansetzen könnten.
